Επιδημιολογία διαβητικής νεφροπάθειας
Η διαβητική νεφροπάθεια είναι μια από τις συχνότερες και σοβαρότερες μικροαγγειακές επιπλοκές του σακχαρώδη διαβήτη και αποτελεί τη συχνότερη αιτία χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας στο Δυτικό κόσμο (30-40% των περιπτώσεων χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου).
Το ένα τρίτο περίπου των ασθενών με ΣΔ τύπου Ι ή ΙΙ θα αναπτύξουν κλινικά εμφανή νεφρική προσβολή (πρωτεϊνουρία ή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας), ενώ ένα σημαντικό ποσοστό θα καταλήξει σε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου (15% στα 30 χρόνια από τη διάγνωση της νόσου). Νεότερες μελέτες εμφανίζουν πιο ενθαρρυντικά αποτελέσματα σαν συνέπεια της πιο αυστηρής ρύθμισης του σακχάρου και της αρτηριακής πίεσης.
Η νεφροπάθεια εμφανίζεται συνήθως τα πρώτα 10-15 χρόνια από την έναρξη του σακχαρώδη διαβήτη. Διαβητικοί ασθενείς που δεν εμφάνισαν ευρήματα νεφρικής νόσου 20-25 χρόνια από την έναρξή της, έχουν μικρές πιθανότητες να αναπτύξουν νεφροπάθεια στη συνέχεια.
Παθογένεια διαβητικής νεφροπάθειας
Η διαβητική νεφροπάθεια χαρακτηρίζεται από αιμοδυναμικές διαταραχές που στη συνέχεια προκαλούν μορφολογικές αλλοιώσεις που αφορούν όλες τις ανατομικές δομές του νεφρού.
Πως, όμως από την αρχική μεταβολική διαταραχή προκαλούνται οι αιμοδυναμικές και μορφολογικές διαταραχές; Φαίνεται ότι η αιτία είναι η υπεργλυκαιμία (η κοινή συνιστώσα τόσο στο ΣΔ Ι όσο και στο ΣΔ ΙΙ) και οι μεταβολές που προκαλεί στη λειτουργία των κυττάρων αλλά και την εξωκυττάρια ουσία. Είναι προφανές ότι η ρύθμιση του σακχάρου είναι απαραίτητη για την πρόληψη της διαβητικής νεφροπάθειας, όπως και για τις άλλες μικροαγγειακές επιπλοκές του σακχαρώδη διαβήτη.
Ωστόσο είναι γνωστό από την κλινική πράξη ότι ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών εμφανίζει διαβητική νεφροπάθεια παρά την ικανοποιητική ρύθμιση του μεταβολικού παράγοντα της υπεργλυκαιμίας ενώ από την άλλη ένα ποσοστό ασθενών παρά την κακή ρύθμιση δεν εμφανίζει ποτέ νεφρική βλάβη. Για την εξήγηση αυτού του φαινομένου έχει υποστηριχθεί ότι γενετικοί παράγοντες συμβάλλουν στην προδιάθεση για ανάπτυξη νεφροπάθειας καθώς η διαβητική νεφροπάθεια είναι συχνότερη σε διαβητικούς ασθενείς των οποίων συγγενείς έχουν αναπτύξει νεφρική νόσο.
Στάδια διαβητικής νεφροπάθειας
Η πορεία της διαβητικής νεφροπάθειας έχει μελετηθεί καλύτερα στους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου Ι καθώς στους ασθενείς αυτούς η έναρξη του διαβήτη είναι σαφώς προσδιορισμένη λόγω της βαρύτητας των συμπτωμάτων, ενώ είναι σπάνια η νεφρική προσβολή από άλλα αίτια λόγω της νεαρής ηλικίας των ασθενών. Αντίθετα στους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ η έναρξη του διαβήτη μπορεί να προϋπάρχει της κλινικής εκδήλωσης για πολλά χρόνια ενώ και η εμφάνιση νεφροπάθειας στο 20-25% των ασθενών, λόγω της ηλικίας τους, δεν οφείλεται στο σακχαρώδη διαβήτη αλλά σε συνυπάρχουσες παθολογικές καταστάσεις (ιδιοπαθής υπέρταση, πρωτοπαθής σπειραματονεφρίτιδα κ.α.).
Ωστόσο μελέτες έχουν δείξει ότι η εξέλιξη της διαβητικής νεφροπάθειας στους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ ακολουθεί τα ίδια στάδια με τη νεφροπάθεια στους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου Ι. Τα στάδια αυτά θα περιγραφούν στη συνέχεια.
1ο στάδιο
Στα αρχικά στάδια του σακχαρώδη διαβήτη και πριν την εμφάνιση κλινικοεργαστηριακών και ιστολογικών ευρημάτων νεφρικής βλάβης, διαπιστώνονται αιμοδυναμικές διαταραχές στη νεφρική κυκλοφορία. Το στάδιο αυτό εμφανίζεται παράλληλα με την έναρξη του σακχαρώδη διαβήτη και χαρακτηρίζεται από υπερτροφία των νεφρών (αύξηση του μεγέθους τους), αύξηση της νεφρικής ροής αίματος και αύξηση της σπειραματικής διήθησης (κατά 20-40% στους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου Ι και κατά 15-20% στους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ). Οι παράμετροι αυτές μπορεί να διορθωθούν, πλήρως ή μερικώς, με την έναρξη της ινσουλινοθεραπείας και την ικανοποιητική ρύθμιση του σακχάρου αίματος. Αν και η αύξηση της σπειραματικής διήθησης εμφανίζεται σε όλους τους διαβητικούς ασθενείς, ανεξάρτητα από τη μελλοντική εμφάνιση διαβητικής νεφροπάθειας, φαίνεται ότι οι ασθενείς που εμφανίζουν τη μεγαλύτερη αύξηση στη σπειραματική διήθηση έχουν και το μεγαλύτερο κίνδυνο εξέλιξης σε νεφρική ανεπάρκεια. Στο στάδιο αυτό η αρτηριακή πίεση είναι φυσιολογική ενώ δεν παρατηρείται λευκωματουρία. Μπορεί, όμως, να εμφανιστεί διαλείπουσα μικροαλβουμινουρία λόγω υπερδιήθησης σε καταστάσεις έντονου stress, απορρύθμισης του σακχάρου ή σε εμπύρετες λοιμώξεις.
2ο στάδιο
Οι πρώτες δομικές αλλοιώσεις εμφανίζονται 10-15 χρόνια μετά την έναρξη του σακχαρώδη διαβήτη και αφορούν τη σπειραματική μεμβράνη διήθησης. Με τον τρόπο αυτό μειώνεται η εκλεκτικότητα στη διήθηση ουσιών όπως η αλβουμίνη και εμφανίζεται η μικροαλβουμινουρία. Η εμφάνιση της μικροαλβουμινουρίας αποτελεί το πρώτο εύρημα έναρξης της διαβητικής νεφροπάθειας και έχει μεγάλη προγνωστική σημασία. Το δεύτερο αυτό στάδιο εμφανίζεται στο 30% των ασθενών και αποτελεί την πρώτη ένδειξη για τη μελλοντική ανάπτυξης χρόνιας νεφρικής βλάβης.
Και το στάδιο αυτό είναι υποκλινικό και η διάγνωσή του στηρίζεται στην εμφάνιση σταθερής μικροαλβουμινουρίας. Η σπειραματική διήθηση είναι φυσιολογική ή ελαφρώς αυξημένη (όχι όμως στα επίπεδα του πρώτου σταδίου), ενώ η αρτηριακή πίεση αρχίζει να αυξάνει (παραμένοντας ωστόσο στα ανώτερα φυσιολογικά επίπεδα).
Το χαρακτηριστικό εύρημα του σταδίου αυτού και άρα της έναρξης της διαβητικής νεφροπάθειας είναι, όπως αναφέρθηκε, η εμφάνιση σταθερής μικροαλβουμινουρίας. Με τον όρο αυτό εννοούμε την απέκκριση με τα ούρα 30-300 mg αλβουμίνης το 24ωρο. Χρειάζονται τουλάχιστον δύο θετικές μετρήσεις οι οποίες μάλιστα πρέπει να γίνουν απουσία λοίμωξης, έντονου stress ή απορρύθμισης του σακχάρου (καταστάσεων δηλαδή που παροδικά μπορεί να προκαλέσουν μικροαλβουμινουρία και στο στάδιο Ι).
Από ιστολογικές μελέτες έχει προκύψει ότι στο στάδιο αυτό η υπερτροφία των νεφρών παραμένει ενώ εμφανίζεται πάχυνση της βασικής μεμβράνης τόσο του σπειράματος όσο και των σωληναρίων και αύξηση της εξωκυττάριας ουσίας του μεσαγγείου.
3ο στάδιο
Το επόμενο στάδιο της νόσου (συνήθως 2-3 χρόνια μετά την εμφάνιση της μικρο-αλβουμινουρίας) χαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη υπέρτασης. Σε αντίθεση με τα προηγούμενα στάδια που είναι υποκλινικά, στο στάδιο αυτό πρωτοεμφανίζονται κλινικές εκδηλώσεις.
Η μικροαλβουμινουρία του δεύτερου σταδίου έχει εξελιχθεί σε μακροαλβουμινουρία (αποβολή περισσότερων από 300 mg αλβουμίνης στα ούρα 24ώρου) ή εμφανή πρωτεϊνουρία (αποβολή περισσότερο από 500 mg ολικών πρωτεϊνών στα ούρα 24ώρου).
Η αρτηριακή πίεση αρχίζει να ανεβαίνει πάνω από τα φυσιολογικά όρια και η ρύθμισή της αποτελεί τη σημαντικότερη θεραπευτική παρέμβαση για την καθυστέρηση της εξέλιξης της νόσου.
Η ιστολογική εξέταση των νεφρών αναδεικνύει τη χαρακτηριστική οζώδη ή διάχυτη σπειραματοσκλήρυνση ενώ μπορεί να συνυπάρχει, ανάλογα με την έκταση της νεφρικής βλάβης, κάποιου βαθμού αρτηριοσκλήρυνση και ίνωση του σωληναριοδιάμεσου χώρου.
Η νεφρική λειτουργία είναι φυσιολογική συνήθως, ωστόσο παρατηρείται μείωση της σπειραματικής διήθησης σε σύγκριση με τα προηγούμενα στάδια της νόσου που χαρακτηρίζονται, όπως αναφέρθηκε, από σπειραματική υπερδιήθηση.
Η υπέρταση με τη σειρά της επιταχύνει την νεφρική βλάβη. Αποτέλεσμα είναι η εξέλιξη της μικροαλβουμινουρίας σε πρωτεϊνουρία και η εμφάνιση ισχαιμικών αλλοιώσεων και ίνωσης στο διάμεσο νεφρικό χώρο. Στο στάδιο αυτό εμφανίζεται για πρώτη φορά έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας η οποία επιδεινώνει την υπέρταση αλλά και την πρωτεϊνουρία. Με τον τρόπο αυτό δημιουργείται ένας φαύλος κύκλος που ανατροφοδοτεί τη νεφρική βλάβη.
4ο στάδιο
Το τέταρτο στάδιο της διαβητικής νεφροπάθειας χαρακτηρίζεται από τη σταδιακή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας και την εμφάνιση νεφρικής ανεπάρκειας. Εμφανίζεται 15 με 20 χρόνια μετά την έναρξη του σακχαρώδη διαβήτη. Εκτός από την έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, το στάδιο αυτό χαρακτηρίζεται από την επιδείνωση της πρωτεϊνουρίας, η οποία μπορεί να φτάσει σε επίπεδο νεφρωσικού συνδρόμου και από σοβαρή και δύσκολα ρυθμιζόμενη υπέρταση. Μάλιστα η επιθετική αντιϋπερτασική αγωγή και η χορήγηση αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου για τον περιορισμό της πρωτεϊνουρίας αποτελούν τις βασικές θεραπευτικές προτεραιότητες για την καθυστέρηση της εξέλιξης της νεφρικής βλάβης.
5ο στάδιο
Ανεξάρτητα πάντως από την αγωγή, η νόσος θα εξελιχθεί, με άλλοτε άλλο ρυθμό, σε τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια (στάδιο V της διαβητικής νεφροπάθειας) και θα απαιτηθεί η έναρξη κάποιας μεθόδου υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας.
Σημειώνεται ότι στη φάση αυτή της νόσου εμφανίζονται ή επιδεινώνονται και οι εξωνεφρικές εκδηλώσεις του σακχαρώδη διαβήτη (αμφιβληστροειδοπάθεια, καρδιαγγειακή νόσος, νευροπάθεια) με αποτέλεσμα να αυξάνεται σημαντικά η θνητότητα και η νοσηρότητα των ασθενών αυτών. Αυτός είναι και ο λόγος που η επιβίωση των ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη σε μέθοδο υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας είναι σημαντική χειρότερη από αυτή των ασθενών με τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια άλλης αιτιολογίας.
ΠΡΟΛΗΨΗ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑΣ
Η διαβητική νεφροπάθεια είναι μια κατάσταση για την οποία δεν υπάρχει ειδική θεραπεία. Όπως αναφέρθηκε η νεφροπάθεια εμφανίζεται με μεγαλύτερη συχνότητα σε διαβητικούς ασθενείς με υπέρταση, σπειραματική υπερδιήθηση και κακή ρύθμιση του σακχάρου. Σαν συνέπεια, η τροποποίηση των ανωτέρω παραγόντων αποτελεί τους βασικούς θεραπευτικούς στόχους για την πρόληψη ή την καθυστέρηση της εξέλιξης της νόσου.
Ρύθμιση του σακχάρου αίματος
Η ρύθμιση του σακχάρου αίματος αποτελεί βασικό παράγοντα που επηρεάζει την εμφάνιση των επιπλοκών του σακχαρώδη διαβήτη. Ειδικά για τη διαβητική νεφροπάθεια η καλή ρύθμιση του σακχάρου, όταν γίνεται από αρχικά στάδια της νόσου, μειώνει σημαντικά την σπειραματική υπερδιήθηση και τη σπειραματική υπερτροφία, μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης μικροαλβουμινουρίας ενώ σταθεροποιεί ή και μειώνει την απέκκριση λευκώματος μετά την εμφάνιση της μικροαλβουμινουρίας. Δεν τίθεται λοιπόν αμφιβολία για τις ευεργετικές συνέπειες της πρώιμης έναρξης αυστηρής ρύθμισης του σακχάρου στην επίπτωση της διαβητικής νεφροπάθειας.
Ωστόσο δεν είναι τόσο εμφανή τα πλεονεκτήματα όταν η διαβητική νεφροπάθεια έχει εξελιχθεί και εκδηλώνεται με σημαντική πρωτεϊνουρία ή και με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, σε σημείο μάλιστα που παλαιότερα θεωρείτο ότι δεν έχει κανένα όφελος.
Νεότερα δεδομένα άλλαξαν την πεποίθηση αυτή.
Υπάρχει δηλαδή η δυνατότητα αναστροφής των χρόνιων βλαβών του νεφρικού ιστού στη διαβητική νεφροπάθεια αλλά η διαδικασία είναι πολύ αργή και σταδιακή. και αυτό εξηγεί και την αδυναμία ανάδειξης του οφέλους σε βραχυπρόθεσμες μελέτες. Προτείνεται, λοιπόν, σε κάθε στάδιο της διαβητικής νόσου, η αυστηρή ρύθμιση του σακχάρου με στόχο η γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbA1c) να είναι μικρότερη από 7%. Ιδιαίτερη έμφαση πρέπει να δοθεί στην ενημέρωση των ασθενών για την έγκαιρη αναγνώριση και αντιμετώπιση της υπογλυκαιμίας καθώς το τίμημα της αυστηρής ρύθμισης είναι η αυξημένη συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμικών επεισοδίων.
Δίαιτα χαμηλού λευκώματος
Ο περιορισμός στο λεύκωμα της τροφής σε 0,6-0,8 gr/kg σωματικού βάρους φαίνεται ότι μειώνει την σπειραματική υπερδιήθηση και καθυστερεί την εξέλιξη της νεφρικής νόσου. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί στη σωστή ενημέρωση του ασθενούς και την αποφυγή διαιτητικών υπερβολών καθώς ο περιορισμός σε πρωτεΐνες στους διαβητικούς που ήδη έχουν περιορισθεί οι υδατάνθρακες και τα λίπη μπορεί να οδηγήσει είτε σε κακή συμμόρφωση είτε σε υποσιτισμό.
Ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης
Η ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης αποτελεί τη σημαντικότερη θεραπευτική παρέμβαση για την πρόληψη ή την καθυστέρηση στην εξέλιξη της διαβητικής νεφροπάθειας. Ο στόχος είναι ο αποτελεσματικός έλεγχος της υπέρτασης και μάλιστα σε χαμηλότερα επίπεδα αρτηριακής πίεσης από ότι στο γενικό πληθυσμό και η μείωση της ενδοσπειραματικής πίεσης ώστε να ελεγχθεί η σπειραματική υπερδιήθηση που χαρακτηρίζει τη νόσο.
Για τους διαβητικούς ασθενείς με νεφρική νόσο, από την επιτροπή JNC VIΙ, προτείνεται ο στόχος της αντιϋπερτασικής αγωγής να είναι η μείωση της αρτηριακής πίεσης σε επίπεδα <125/75 mmHg. Αυτό στηρίζεται σε μελέτες που δείχνουν μεγαλύτερη προστασία της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με πρωτεϊνουρικές νεφρικές παθήσεις (όπως είναι η διαβητική νεφροπάθεια) από την επιθετική ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης.
Φάρμακα εκλογής για την αντιμετώπιση της υπέρτασης στη διαβητική νεφροπάθεια είναι οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης καθώς προσφέρουν, για το ίδιο επίπεδο ρύθμισης της συστηματικής αρτηριακής πίεσης, μεγαλύτερη μείωση της ενδοσπειραματικής πίεσης, καθυστέρηση της εμφάνισης της μικροαλβουμινουρίας και της εξέλιξής της σε εμφανή πρωτεϊνουρία. Οι ανωτέρω ευεργετικές ιδιότητες των α-ΜΕΑ έχουν σαν αποτέλεσμα την καθυστέρηση της εξέλιξης της διαβητικής νεφροπάθειας και τη μεγαλύτερη προστασία της νεφρικής λειτουργίας.
Ανάλογα αποτελέσματα φαίνεται ότι έχουν και οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ , που μπορούν να αντικαταστήσουν τους α-ΜΕΑ όταν οι τελευταίοι προκαλούν βήχα ή και να χρησιμοποιηθούν σε συνδυασμό.
Σε διαβητικούς ασθενείς με νεφρική νόσο απαιτείται η χρησιμοποίηση κατά μέσο όρο τεσσάρων διαφορετικών και αλληλοσυμπληρούμενων αντιϋπερτασικών φαρμάκων για να επιτευχθεί ο θεραπευτικός στόχος. Ο συνδυασμός α-ΜΕΑ με ανταγωνιστή των διαύλων ασβεστίου (μη διϋδροπυριδίνη, όπως η βεραπαμίλη ή η διλτιαζέμη) παρέχει την καλύτερη αντιπρωτεϊνουρική δράση.
Συμπληρωματικά θεραπευτικά μέτρα
Ευεργετική δράση έχει και η αντιμετώπιση της υπερλιπιδαιμίας με τη χορήγηση αναστολέων της HMG- Coa αναγωγάσης, καθώς η υπερλιπιδαιμία εμπλέκεται στη νεφρική βλάβη ενώ συγχρόνως αυξάνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο.
Απαραίτητη είναι η ρύθμιση του ισοζυγίου ασβεστίου- φωσφόρου και της οξεοβασικής ισορροπίας.
Συγχρόνως πρέπει να ελέγχονται τα όργανα στόχοι του σακχαρώδη διαβήτη (καρδιά, περιφερικά αγγεία, νεύρα, οφθαλμοί) ώστε να επιτευχθεί η έγκαιρη διάγνωση και αντιμετώπιση συνοδών της νεφροπάθειας παθολογικών καταστάσεων.
Η κατανόηση των μηχανισμών πρόκλησης της νεφροπάθειας ανοίγει και νέους ορίζοντες για τη θεραπευτική στόχευση ώστε να προληφθεί ή να σταματήσει η εξέλιξη της νόσου. Μέχρι τότε η θεραπεία στοχεύει στην όσο το δυνατό καλύτερη ρύθμιση του σακχάρου και την επιθετική αντιμετώπιση της υπέρτασης, με τη προτεραιότητα σε φάρμακα που αναστέλλουν το σύστημα ρενίνης αγγειοτασίνης λόγω του κεντρικού ρόλου που έχει στην παθογένεια της νόσου.
Υποκατάσταση της νεφρικής λειτουργίας στο σακχαρώδη διαβήτη
Η επιβίωση των ασθενών με ΣΔ τόσο στην αιμοκάθαρση όσο και στην περιτοναϊκή κάθαρση είναι χειρότερη από του γενικού πληθυσμού των νεφροπαθών και αυτό οφείλεται στα συνοδά προβλήματα και κυρίως στην αυξημένη καρδιαγγειακή θνησιμότητα.
Δεν είναι ξεκάθαρη κάποια υπεροχή μεταξύ των δύο μεθόδων υποκατάστασης στους διαβητικούς ασθενείς. Η κακή κατάσταση του αγγειακού δικτύου δημιουργεί προβλήματα στη δημιουργία αγγειακής προσπέλασης για αιμοκάθαρση, ενώ η παρουσία γλυκόζης στα διαλύματα της περιτοναϊκής κάθαρσης καθιστά δύσκολη τη ρύθμιση του σακχαρώδη διαβήτη.
Η θεραπεία εκλογής είναι η μεταμόσχευση νεφρού. Και στην περίπτωση αυτή η επιβίωση είναι μικρότερη από αυτή του γενικού πληθυσμού των μεταμοσχευμένων με τα καρδιαγγειακά προβλήματα και τις λοιμώξεις να εμφανίζονται σε αυξημένη συχνότητα. Ιδιαίτερα προβλήματα που μπορεί να εμφανιστούν είναι η απορρύθμιση του σακχάρου από τη χρήση κορτικοειδών καθώς και της αρτηριακής πίεσης από τα κορτικοειδή και την κυκλοσπορίνη. Η διαβητική νεφροπάθεια υποτροπιάζει στο νεφρικό μόσχευμα αλλά η πορεία της είναι ήπια και σπάνια οδηγεί σε απώλεια του μοσχεύματος (5%), με την προϋπόθεση ότι η ρύθμιση του σακχάρου και της αρτηριακής πίεσης είναι ικανοποιητική. Για τους νέους ασθενείς (<45 ετών) η θεραπεία εκλογής είναι η ταυτόχρονη μεταμόσχευση νεφρού-παγκρέατος καθώς διορθώνει τη μεταβολική διαταραχή και τις συνέπειές της στη νεφρική λειτουργία και το καρδιαγγειακό. Σε μεγαλύτερους σε ηλικία ασθενείς οι συχνές μετεγχειρητικές επιπλοκές περιορίζουν την ένδειξη της ταυτόχρονης μεταμόσχευσης.